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肠源性尿毒症毒素

2023-09-04

肠源性

尿毒症毒素

人体的肠道内存在着庞大的微生物群落，包括细菌、真菌和病毒等。这些微生物在长期的进化过程中，与人体形成共生关系，主要参与人体的消化吸收、能量代谢以及免疫调节等环节。因此，肠道也被称为人体的“第二大脑”。

慢性肾脏病患者由于肠水肿、代谢性酸中毒、维生素K明显缺乏、频繁使用铁剂和磷结合剂、抗生素的滥用、长期应用激素及免疫抑制剂等原因，肠道内可以通过发酵产生尿毒症毒素的微生物越来越多，最终导致慢性肾脏病患者肠道菌群的种类和数量与健康人群显著不同。

这样变异的肠道菌群产生了大量的尿毒症毒素。这些尿毒症毒素通常自身分子量较小，但其通常与蛋白结合，因此相对分子量较大，很难通过常规透析方式清除。目前，欧洲尿毒症毒素工作组（European uremic toxin work group，EUTox）已经明确发现终末期尿毒症患者体内存在100多种尿毒症毒素，其中25种以上来自于肠道微生物分解代谢。目前研究比较多的肠源性尿毒症毒素有：IS、IAA、pCS、TMAO这四种。

一、 吲哚类肠源性毒素

硫酸吲哚酚（IS）和吲哚-3-乙酸（IAA）均属于吲哚类肠源性毒素。

IS相对分子量为213。90%的IS在血液中与血清蛋白结合进行转运。含有色氨酸酶的细菌将饮食中的色氨酸转化为吲哚，由小肠上皮细胞吸收入血后，在肝脏转化为IS。

IAA的相对分子量为175。IAA由色氨酸代谢产生，与血清蛋白结合。

IS和IAA均能促进肾脏纤维化，同时诱导血管内皮损伤和心血管事件。

二、 酚类肠源性毒素

对甲酚硫酸酯（pCS）属于酚类化合物，相对分子量188，血液中95%的pCS与血清蛋白结合，无法被透析清除。肠道内的酪氨酸被微生物分解为对甲酚，其中一小部分在肠道转化为对甲酚葡萄糖醛酸，最后在肝脏合成为pCS。

pCS具有肾毒性，促进肾小管间质纤维化形成；同时具有心血管毒性，可引起血管内皮细胞的氧化应激，心脏细胞凋亡和功能障碍

IS和pCS的作用机制

三、 胺类肠源性毒素

三甲基胺氧化物（TMAO）属于胺类肠源性毒素，相对分子量为75。TMAO是水溶性小分子毒素，能通过透析有效清除。富含胆碱、卵磷脂、L-肉碱的食物如蛋类、肝脏、红肉、海鲜等，在肠道内被细菌代谢为三甲胺，在肝脏被黄素单氧化酶-3氧化为TMAO。

TMAO可直接导致动脉硬化加重，引起脂质代谢异常、巨噬细胞功能失调，并通过血管炎症和血小板激活引起血栓事件，与透析患者心血管死亡和全因死亡率增加相关。

TMAO的产生过程

随着对肠源性尿毒症毒素研究的不断深入，越来越多的肠源性尿毒症毒素被研究者发现并深入研究，比如苯基硫酸盐、马尿酸盐、2-羟基戊酸脂、苯乙酰谷氨酰胺等。但是大多数相关研究是初步的，需要进行更多的实验室以及临床研究来进一步了解肠源性尿毒症毒素对于CKD进展的影响。

参考文献

1. 成云,曹学森,邹建洲.肠源性尿毒症毒素硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚的研究进展.中国临床医学 2015 Vol. 22 Issue 06 Pages 815-818

2. J. D. Ravid, M. H. Kamel and V. C. Chitalia. Uraemic solutes as therapeutic targets in CKD-associated cardiovascular disease. Nat Rev Nephrol 2021 Vol. 17 Issue 6 Pages 402-416

3. L. Graboski and M. R. Redinbo. Gut-Derived Protein-Bound Uremic Toxins. Toxins (Basel) 2020 Vol. 12 Issue 9

4. 周蕾,龚德华. 蛋白结合毒素与心血管疾病. 肾脏病与透析肾移植杂志 2018 Vol. 27 Issue 03 Pages 279-283

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